Perda do cromossoma Y em leucócitos nos homens conduz a IC

A perda do mosaico do cromossoma Y em leucócitos (mLOY) está associada ao aumento do risco de mortalidade e doenças relacionadas com a idade nos homens, mas as relações causais ainda não haviam sido estabelecidas. No presente estudo ratos do sexo masculino com células da medula óssea sem o cromossoma Y apresentaram um aumento da mortalidade e patologias pró-fibróticas relacionadas com a idade, incluindo a redução da função cardíaca.

Os macrófagos cardíacos sem o cromossoma Y exibiram polarização para um fenótipo mais fibrótico, e o tratamento com um anticorpo neutralizante de fator de TGF-β, melhorou a insuficiência cardíaca (IC) em ratos. Um estudo prospetivo indicou que o mLOY no sangue está associado a um risco aumentado de doença cardiovascular e mortalidade associada à IC. Juntos, estes resultados indicam que o mLOY hematopoiético contribui causalmente para a fibrose, IC e mortalidade nos homens.

O cromossoma Y, específico do homem, é relativamente pequeno em tamanho e contém um número limitado de genes que regulam a determinação sexual e a espermatogénese, observaram os autores. Porém, há ainda mutas lacunas de informação sobre o papel biológico do cromossoma Y. Muitos homens começam a perder o seu cromossoma Y numa fração das suas células à medida que envelhecem. Isto parece ser particularmente verdade para os fumadores. A perda ocorre predominantemente em células que sofrem um rápido turn-over, tais como as células sanguíneas. (A perda do cromossoma Y não ocorre em células reprodutivas masculinas, pelo que não é herdada pelos filhos de homens que exibem perda do cromossoma Y).

Esta nova investigação pode ser a primeira prova concreta de que a perda cromossómica causa diretamente efeitos nocivos na saúde dos homens. Kenneth Walshet, da Divisão de Medicina Cardiovascular da UVA e do Centro de Investigação Cardiovascular Robert M. Berne, e a sua equipa utilizaram a tecnologia de edição de genes CRISPR-Cas9 para desenvolver um modelo de camundongo hematopoiético através da reconstituição da medula óssea dos animais com células sem o cromossoma Y.

Este modelo permitiu-lhes uma melhor compreensão dos efeitos da perda hematopoiética do cromossoma Y, ao verificarem que acelerou o desenvolvimento de doenças relacionadas com a idade, tornando os ratos mais propensos a fibrose cardíaca, e conduzindo a uma morte mais precoce que não resultou simplesmente de inflamação.

Com efeito, os ratos sofreram uma série complexa de respostas no sistema imunitário, levando à fibrose em todo o corpo. Os resultados sugeriram que os macrófagos mLOY derivados da medula óssea que se infiltram no coração desencadeiam uma elevada atividade TGF-β, o que leva à proliferação de fibroblastos e acelera a fibrose do tecido cardíaco, produção excessiva de matriz, e diminuição da função cardíaca.

Segundo os investigadores esta reação imunitária, pode acelerar o desenvolvimento da doença. Os autores defendem ainda que as suas descobertas fornecem provas em modelos animais que suportam uma ligação causal entre o mLOY hematopoiético e a IC dependente da idade e nos homens.

Os autores analisaram ainda os efeitos da perda do cromossoma Y em homens. Realizaram três análises de dados compilados do Biobank britânico, e descobriram que a perda do cromossoma Y estava associada a doenças cardiovasculares e IC. À medida que a perda do cromossoma Y aumentava, os cientistas verificaram aumento do risco de mortalidade. Os homens com mLOY no sangue no início do estudo mostraram um risco aproximadamente 30 % maior de morrer por IC e outros tipos de doenças cardiovasculares durante aproximadamente 11 anos de seguimento. “Vemos também que os homens com uma maior proporção de leucócitos com mLOY no sangue têm um maior risco de morrer devido a doenças cardiovasculares. Esta observação está de acordo com os resultados do modelo do rato e sugere que o mLOY tem um efeito fisiológico direto também nos seres humanos.

A nova descoberta sugere que os homens que exibem a perda do cromossoma Y – que se estima incluir 40 % dos jovens de 70 anos – podem beneficiar particularmente de um medicamento existente que visa a cicatrização de tecidos. O medicamento, pode ajudar a contrariar os efeitos nocivos das perdas cromossómicas – efeitos que podem manifestar-se não só no coração, mas também noutras partes do corpo.