Investigação

Qual o limite mínimo seguro para o colesterol LDL?

Um estudo recente da Sociedade Europeia de Cardiologia (Karagiannis AD, et al., European Heart Journal, 2021) procurou prever os riscos que advêm do alcance de valores de LDL-C muito baixos, a partir da análise de patologias genéticas que provocam hipocolesterolemia.

A doença arterial coronária (DAC) é a principal causa de morbidade/ mortalidade no mundo ocidental e o colesterol sérico de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) tem sido considerado o principal fator de risco, havendo uma relação linear direta entre o LDL-C e DAC. Em virtude desta relação inequivocamente estabelecida, tem sido defendido que o benefício na redução do risco cardiovascular é tanto maior quão maior for a magnitude de redução do LDL-C, sem definição de um limite mínimo. Porém, com o advento de terapêuticas antidislipidémicas cada vez mais potentes, importa esclarecer quais as consequências de se atingirem valores de LDL-C muito baixos (<30 mg/dl).

Recentemente, têm surgido terapêuticas cada vez mais potentes na redução do LDL-C como as estatinas de alta intensidade, combinação de estatina/ezetimiba e os inibidores da PCSK9 incluindo evolocumab e alirocumab. Estes agentes são capazes de provocar uma redução drástica de LDL-C sem precedentes, sendo a combinação de um inibidor de PCSK9 com uma estatina ± ezetimiba a terapêutica que resulta na maior redução do LDL-C.

Em vários ensaios clínicos (JUPITER, PROVE-IT TIMI- 22, ensaios IMPROVE-IT, FOURIER, ODYSSEY) com o uso de agentes antidislipidémicos (estatina de alta intensidade, combinação de estatina/ezetimiba, estatina/combinação de inibidor de PCSK9, monoterapia de PCSK9) 10-25% dos doentes nos grupos de tratamento alcançaram níveis de LDL-C muito baixos (<30 mg/dL).  Porém, com a tendência crescente do número de doentes que alcança valores de LDL-C muito baixos (<30 mg/dL), é importante garantir que estes não estão em risco de sofrer efeitos adversos significativos no curto, médio e longo prazo.

Neste sentido, a análise de certas patologias genéticas pode ajudar à compreensão dos benefícios e riscos para a saúde de se viver com níveis de LDL-C muito baixos. As doenças em questão analisadas foram a hipobetalipoproteinemia familiar/ abetalipoproteinemia (FHBL), hipolipidemia familiar combinada (FHBL2), doença de retenção de quilomicra (DRC), síndrome de Smith – Lemli – Opitz (SLOS) e a doença causada pela mutação com perda de função do gene PCSK9. Mesmo que todas as condições genéticas acima mencionadas e agentes hipolipemiantes estejam associados com baixos níveis de LDL-C, o mecanismo por meio do qual LDL-C inferior é alcançado difere.

A PCSK9 é uma protease que se liga fortemente ao recetor de LDL (LDL-R), dirigindo-o para o lisossoma onde é degradado. Os Indivíduos com mutações que provocam perda de função da PCSK9 apresentam um número aumentado de LDL-R à superfície de seus hepatócitos, promovendo uma maior depuração do LDL-C em circulação resultando em valores permanentemente baixos de LDL-C. Estes indivíduos são saudáveis, não sofrem morbidades secundárias aparentes, e experimentam uma redução significativa nos eventos cardiovasculares a longo prazo.

A abetolipoproteinemia é uma doença autossómica recessiva rara resultante da mutação da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal (MTP), que é essencial para a síntese de todas as lipoproteínas contendo apoB e secreção destas lipoproteínas no fígado e nos intestinos. Esta patologia é caraterizada pela incapacidade de absorção de lípidos nos intestinos e é diagnosticada pela ausência no soro de lipoproteínas contendo apoB, LDL-C em valores indetetáveis, além de deficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K). Indivíduos afetados por esta doença apresentam manifestações neurológicas graves, incluindo degeneração da retina, ataxia espinocerebelar, neuropatia periférica e posterior neuropatia de coluna, bem como esteatorreia, esteatose hepática, miosite e acantocitose. A desmielinização que leva à referida apresentação neurológica parece estar associada com deficiência de vitamina E e não relacionada com valores baixos de LDL-C. Outras manifestações associadas (mialgias/miosite) também são independentes do LDL-C uma vez que melhoram com o consumo de altas doses de vitaminas lipossolúveis e, até agora, a ausência de LDL-C sérico não esteve associada a consequências adversas.

A hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL) é uma patologia autossómica dominante causada por mutações no gene apoB, que resulta na redução da lipidação e secreção de lipoproteínas contendo apoB dos hepatócitos para a circulação. A FHB é geralmente assintomática, mas nos adultos está ocasionalmente associada a intolerância alimentar à gordura, esteatorreia após a ingestão de lípidos, citólise moderada, colelitíase, níveis moderadamente baixos de vitaminas lipossolúveis e acantocitose. São por vezes observados casos de esteatose hepática moderada, que provavelmente decorrem da acumulação de lipoproteínas contendo apoB nos hepatócitos, e parestesias das extremidades. A FHBL está associado a valores de LDL-C tipicamente entre 20 e 50 mg/ dL, embora já tenham sido identificados indivíduos com valores de LDL-C até 17mg / dL.

A hipolipidemia familiar combinada (FHBL2) e doenças de retenção de quilomicra (DRC) são condições genéticas muito raras causadas por mutações em proteínas semelhantes à angiopoietina do tipo 3 (ANGPTL3) e SAR1B, respetivamente. Indivíduos com FHBL2 apresentam uma redução significativa de todas as lipoproteínas contendo apoB e apoAI com alguns portadores homozigotos com LDL-C tão baixo quanto 27 mg / dL.

Outros estudos demonstraram que os indivíduos com mutações de perda de função de função de ANGPTL3 tinham risco diminuído de desenvolver doença cardiovascular aterosclerótica. A DRC diagnosticada por hipocolesterolemia na presença de triglicerídeos normais e as manifestações incluem esteatorreia, diminuição da densidade óssea, neuropatia sensorial desmielinizante e potenciais evocados visuais anormais.

A SLOS é causada por mutações no gene DHCR7 (11q13.4) que leva à deficiência da enzima 3 beta-hidroxisterol-delta 7-reductase que converte o 7-dehidrocolesterol (7DHC) em colesterol. A transmissão é autossómica recessiva e o espetro clínico e a gravidade da apresentação variam. Está por apurar se a fisiopatologia da SLOS resulta de uma redução da síntese de colesterol (por exemplo, redução produção local de novo colesterol no sistema nervoso central), dos níveis baixos de colesterol ou da acumulação tóxica de 7-DHC.

A depuração aumentada de LDL-C derivada da sobrexpressão do LDL-R parece ter menos efeitos adversos em comparação com a diminuição da secreção de lipoproteínas ou acumulação intracelular tóxica de lipoproteínas ou diminuição da produção de lipoproteínas. Dado o potencial para benefício cardiovascular e perfil de segurança de curto prazo de muito níveis baixos (<30mg/dL) de LDL-C, pode ser vantajoso atingir tais níveis baixos em subconjuntos específicos de doentes de alto risco. As evidências sugerem haver benefícios cardiovasculares acrescidos proporcionais à redução do LDL-C até valores tão baixo quanto 10mg / dL. No entanto, existe uma preocupação com os dados limitados sobre a segurança a longo prazo da exposição ao LDLC <15 mg / dL em RCTs

São necessários novos estudos para comparar o benefício clínico líquido da não redução do LDL-C com intervenções com redução agressiva do LDL-C, bem como para comparar a eficácia e segurança de atingir níveis muito baixos de LDL-C por comparação com os atuais alvos recomendados.

 

 

 

 

 

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